Tháng 4 năm 1956, ông bắt đầu được huấn luyện quân sự cùng với những người Cuba khác và được đánh giá là một trong những học viên xuất sắc nhất.

Hai tháng sau, ngày 24 tháng 6, Che và Fidel cùng những người Cuba lưu vong khác đã bị chính quyền Mexico bắt giữ và giam tại nhà tù Miguel Schultz. Ngày 31 tháng 7 họ ra tù và lại tiếp tục khóa huấn luyện.

Ngày 25 tháng 11 năm 1956 cùng với 82 người khác vượt biển trở về Cuba trên con tàu Granma (là từ viết tắt của Grandmother — bà) với tư cách là một thành viên trong Tổng tham mưu của quân du kích. Ngày 2 tháng 12 họ đã bí mật đổ bộ lên hòn đảo Cuba.

Chiến tranh du kích

Sau khi đổ bộ vào đảo quốc Cuba, quân du kích đã sử dụng nghệ thuật chiến tranh du kích, phát động nhiều cuộc chiến như: trận Algeria del Pio (21 thành viên bị tử trận) chiếm giữ được trại La Plata, trận Arroyo del Infierno, El Uvero... Nhờ sử dụng chiến tranh du kích nên chỉ với lực lượng ít nhưng họ vẫn giành nhiều chiến thắng quan trọng như vào tháng 6 năm 1958, 320 quân cách mạng đã phải chống lại 1 vạn quân chính quy của chế độ Batista. Cuộc chiến kết thúc, chính quyền vẫn không tiêu diệt được quân cách mạng.

Ngày 21 tháng 7 năm 1957, Che được Fidel Castro thăng hàm Thiếu tá trước cả Raul Castro và Juan Almeida và giao trách nhiệm thành lập Đội quân số 4 của quân nổi dậy. Chỉ một tháng sau đó, Che đã lãnh đạo quân của mình chiến thắng tại trận El Hombrito (ngày 30 tháng 8).

Trận đánh quyết định

Tháng 8 năm 1958 Che Guevara và Camilo Cienfuesgos lãnh đạo các đội quân của mình bắt đầu phát động "cuộc xâm chiếm" từ phía tây đảo quốc. Họ đã hành quân chặng đường 554 km trong 47 ngày với quân dụng nghèo nàn, chủ yếu là đi bộ. Theo một hiệp ước sau đó, giữa các lực lượng, Che thống nhất chỉ huy các nhóm quân chống chế độ Batista. Quân nổi dậy bắt đầu tấn công vào Santa Clara, trung tâm kinh tế, đầu mối giao thông quan trọng. Ngày 31 tháng 8 năm 1958 quân nổi dậy chiếm được Santa Clara làm cho chế độ Batista nhanh chóng đi vào chỗ diệt vong. Batista phải chạy trốn ra nước ngoài, bắt đầu cuộc sống lưu vong.

Ngày 4 tháng 1 năm 1959 Che cùng với những chỉ huy quân nổi dậy khác tiến vào La Habana trên vị thế của những người chiến thắng.